Монафрам: исследования

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ БЛОКАТОРА ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ IIB/IIIА МОНАФРАМА ПРИ КОРОНАРНОМ СТЕНТИРОВАНИИ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Э.И. Махиянова1,2*, А.С. Галявич1,2
1 Казанский государственный медицинский университет. 420012, Татарстан, Казань, ул. Бутлерова, 49
2 Межрегиональный клинико-диагностический центр. 420101, Татарстан, Казань, ул. Карбышева, 12а

Введение

Антагонисты (блокаторы) гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа (ГПР IIb/IIIа) — наиболее эффективные антитромбоцитарные агенты, влияющие на конечную и ключевую стадии агрегации тромбоцитов. Взаимодействие ГПР тромбоцитов со своими лигандами является основным моментом в процессе тромбообразования [1]. Каждый тромбоцит имеет на своей поверхности около 80 000 ГПР IIb/IIIа [2]. Блокаторы ГПР IIb/IIIа препятствуют взаимодействию фибриногена с ГПР IIb/IIIа, предотвращая дальнейшую агрегацию тромбоцитов и прогрессирование тромбоза [3]. На сегодняшний день существуют несколько представителей данного класса препаратов.

Дополнительное назначение антагонистов ГПР IIb/IIIа, особенно абциксимаба, ассоциировано с улучшением реперфузии, сохранением функции левого желудочка и клинических исходов у пациентов после первичной коронарной ангиопластики [4-14].

В Российской Федерации был разработан аналог абциксимаба, созданный на основе моноклональных антител, препарат «Монафрам». Монафрам (ранее применявшееся название «фрамон») — первый отечественный антиагрегант группы ГПР IIb/IIIа, производимый совместно «Экспериментальным производством медикобиологических препаратов РКНПК» и фирмой ЗАО «Фрамон» [15,16]. Действующее начало монафрама — F(ab’)2 — фрагменты мышиного моноантитела ФраМон, которое направлено против ГПР IIb/IIIа и способно ингибировать функциональную активность этого рецептора [15,17-19]. Антитело ФраМон является оригинальным и отличается от моноантитела 7 Е3, на основе которого создан абциксимаб; эти антитела взаимодействуют с разными эпитопами ГПР IIb/IIIа. Результаты, полученные при исследовании антиагрегационных эффектов монафрама in vitro и при внутривенном введении, показали, что по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов монафрам не уступает абциксимабу. Согласно имеющимся данным, применение монафрама более чем в 3 раза (с 11% до 3%) снижает количество неблагоприятных исходов у больных высокого риска, которым проводится ангиопластика.Продемонстрирована относительно низкая частота таких побочных эффектов, как кровотечения, тромбоцитопения, иммунный ответ, отсутствие аллергических реакций [15].

На сегодняшний день имеется небольшое количество исследований по применению монафрама у больных острым коронарным синдромом (ОКС).

Целью работы являлось изучение эффективности, безопасности применения монафрама, его переносимости у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ СПсST), которым было проведено стентирование коронарных артерий.

Материал и методы

В исследование были включены 220 больных с ОИМ СПсST

Критерии включения в исследование: 1) ОИМ СПсST; 2) стентирование инфаркт-связанной артерии, проводимое в острую стадию ИМ СПсST.

Критерии невключения: 1) баллонная ангиопластика сосуда без имплантации стента; 2) ангиопластика коронарных артерий в анамнезе; 3) операции на сердце в анамнезе; 4) впервые выявленные либо давностью менее 5 лет онкологические заболевания; 5) постоянная форма фибрилляции (трепетания) предсердий; 6) состояния (заболевания), характеризующиеся повышенным риском кровотечения (активное внутреннее кровотечение, большие хирургические операции в последние 2 мес; геморрагический диатез).

Всеми больными до проведения ангиопластики было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Всем больным, участвовавшим в исследовании, в острую стадию инфаркта миокарда проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) с имплантацией голометаллических стентов. До проведения ангиопластики пациенты обеих групп принимали ацетилсалициловую кислоту (АСК) (250-500мг/сут), нагрузочную дозу клопидогрела (плавикс в дозе 300-600мг/сут). Приём данных антиагрегантов (АСК 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут) продолжался в течение всей госпитализации.

Пациентыбыли разделенына 2 группы.Первая группа — 109 больных (35 женщин, 74 мужчин), которым коронарное стентирование выполняли с введением монафрама.

Пациентам первой группы монафрам вводили внутривенно в дозе 0,25мг/кг в 10-20 мл физиологического раствора в течение нескольких минут перед ЧТКА. В группе больных, которым стентирование выполнялось с применением монафрама, гепарин вводили перед началом процедуры в виде болюса (4000 ЕД) с последующим его дробным введением до достижения активированного времени свертывания (АВС) 200-300с. В процессе ангиопластики измерялиАВС и при значенияхАВС менее 200с болюсно вводили гепарин (12-20 ЕД/кг). После ангиопластики введение гепарина прекращали. Устройство доступа удаляли из бедренной артерии не позже 6 ч после процедуры, участок доступа прижимали, прикладывая давящий валик.

Вторую группу (контроль) составили 111 больных (30 женщин, 81 мужчина), которым стентирование коронарных артерий проводили без применения данного препарата. Инфузия гепарина продолжалась в течение 16-24 ч

Все больные в течение первых 2-3 сут наблюдались в блоке интенсивной терапии. Осуществлялось мониторирование артериального давления (АД), электрокардиограммы, частоты сердечных сокращений (ЧСС), температуры тела, проводилось физикальное обследование, в том числе оценка возникновения геморрагий, аллергических проявлений, случаев индивидуальной непереносимости. Далее эти показатели контролировались в течение всего периода госпитализации.

Проводились следующие лабораторные исследования:

  • общий анализ крови, в том числе подсчёт количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов; определение гематокрита, уровня гемоглобина (при поступлении в стационар, после ЧТКА, в течение госпитализации, перед выпиской);
  • биохимический анализ крови, включая исследование липидного спектра (холестерин общий, липопротеидынизкой плотности (ЛПНП), липопротеидывысокой плотности, триглицериды), уровня креатинина, мочевины (при поступлении в стационар, в течение госпитализации, перед выпиской);
  • определение маркёров некроза миокарда: тропонин I (при поступлении в стационар, далее в динамике);
  • гемокоагулологические тесты — активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (при поступлении в стационар, через 24 ч, в течение госпитализации, перед выпиской), АВС (в ходе ЧТКА).
  • После проведения ЧТКАбольные находились под наблюдением в течение периода госпитализации. Оценивалась переносимость монафрама, учитывались случаи возникновения тромбоза стента, кровотечения, аллергических реакций.

    В течение госпитализации оценивались смертельные исходы, случаи возникновения тромбоза стента, индивидуальной непереносимости, аллергических реакций, кровотечений.

    Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Microsoft Excel. Достоверность различий между количественными показателями определяли с помощью критерия t-Стьюдента для средних величин.

    Результаты

    Основные клинические показатели больных обеих групп приведены в табл. 1. По всем показателям, включая пол, возраст, данные общего и биохимического анализа крови, исследуемые группы не различались.

    В группе применения монафрама в течение госпитализации имели место 2 смертельных исхода: 1) больной (мужчина, 78 лет) ОИМ нижней стенки левого желудочка (ЛЖ) с распространением на правый желудочек, осложненный кардиогенным шоком, полной синоатриальной блокадой с замещающим ритмом из атриовентрикулярного соединения, умер в течение первых суток после стентирования правой коронарной артерии (ПКА); на аутопсии выявлен разрыв миокарда с развитием гемотампонады; 2) больная (76 лет) ОИМ передне-боковой стенки ЛЖ, осложненный кардиогенным шоком, отёком легких; умерла через несколько ч после стентирования передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ); на аутопсии выявлен разрыв миокарда с развитием гемотампонады

    В течение госпитализации в группе применения монафрама отмечены 3 случая тромбоза стента, диагностика которого основывалась на клинической картине и результатах коронароангиографии (КАГ) (наличие тромботических масс в области ранее установленного стента, снижение (отсутствие) кровотока в стентированной коронарной артерии): 1) тромбоз стента ПМЖВ, возникший на восьмой день после стентирования, в связи с чем проведена баллонная ангиопластика (БАП) ПМЖВ; 2) тромбоз стента ПМЖВ, возникший на четвертые сут после стентирования ПМЖВ, в связи с чем проведено рестентирование с введением монафрама; 3) тромбоз стента ПМЖВ, возникший на пятый день после стентирования, — проведена БАП, рестентирование ПМЖВ.

    группе ангиопластики без введения монафрама в течение госпитализации имели место 4 случая тромбоза стента: 1) тромбоз стента огибающей артерии (ОА), возникший через несколько ч после стентирования, в связи с чем проведена баллонная ангиопластика ОА; 2) тромбоз стента ПКА, возникший на третий день после стентирования ПКА, — проведена БАП ПКА; 3) тромбоз стента ПМЖВ, возникший через несколько ч после стентирования, — проведено рестентирование ПМЖВ; 4) тромбоз стента ПКА, возникший через несколько часов после стентирования ПКА, — произведена экстракция тромба.

    Переносимость монафрама была хорошей у всех больных. Случаев аллергических реакций на его введение не наблюдалось. Больших, малых кровотечений не отмечено.

    На 30-дневном сроке после ИМ в каждой из групп имел место 1 случай госпитализации по поводу повторного ИМ. Пациентка (женщина, 55 лет) с ИМ передне-боковой стенки левого желудочка, по поводу которого было проведено стентирование ПМЖВ с введением монафрама, была госпитализирована в связи с повторным ИМ передне-боковой стенки в ту же клинику, где проводилось первоначальное коронарное вмешательство. Согласно результатам повторной КАГ, ранее установленный стент проходим. У пациента (мужчина, 45 лет) с ИМ нижне-боковой стенки левого желудочка, в связи с чем было проведено стентирование ОА, попытки реканализации ПКА, а также повторная БАП ОА (вследствие острого тромбоза стента, развившегося через несколько часов после коронарного стентирования), в течение 30-дневного периода имел место повторный ИМ. Оценить состояние коронарного русла при повторном ИМ не представляется возможным в виду госпитализации пациента в клинику без возможности проведения КАГ.

    Обсуждение результатов

    Исследования по изучению эффективности блокаторов ГПР IIb/IIIа ведутся с начала 90-х годов. Первым изученным препаратом был абциксимаб. Среди блокаторов ГПР IIb/IIIа наилучшие результаты в клинических испытаниях при проведении ангиопластики коронарных артерий были получены при использовании абциксимаба [4,5]. Применительно к тирофибану, эптифибатиду имеются данные исследований RESTORE, ESPRIT [6,7]. В крупные многоцентровые рандомизированные исследования EPIC, EPILOG, CAPTURE были включены более десяти тыс пациентов. В исследовании EPIC выявлено, что абциксимаб значительно снижает риск развития тромботических осложнений после ангиопластики коронарных артерий [8]. Доказана высокая эффективность абциксимаба при экстренной ангиопластике, выполненной на фоне острого инфаркта миокарда (исследование CAPTURE) [9]. В исследовании EPISTENT [10], в котором сравнивалась эффективность стентирования с применением абциксимаба, стентирования и стандартной антиагрегантной терапии, ангиопластики с введением абциксимаба, выявлено, что данный антагонист ГПР IIb/IIIа снижает риск развития тромботических осложнений на сроке 30 дн после вмешательства. Исследование TARGET, в котором проводилось прямое сравнение абциксимаба и тирофибана при проведении ЧТКА у стабильных больных и у пациентов с ОКС [14], показало, что абциксимаб превосходит по эффективности тирофибан

    В результате клинических испытаний монафрама при ангиопластике высокого риска, включавших больных ОКС, ОИМ, нестабильной стенокардией, стенокардией напряжения, выявлено, что введение монафрама снижает число неблагоприятных исходов в течение первых сут, первого мес и на сроке 6 мес после вмешательства [16].Применение монафрама не вызывало индивидуальной непереносимости, аллергических реакций, геморрагических осложнений [16]. Наше исследование, включавшее больных ОИМ СПсST, которым в острый период заболевания производилось стентирование инфаркт-зависимой артерии, показало, что применение монафрама было эффективно, не вызывало индивидуальной непереносимости, аллергических реакций,геморрагических осложнений.

    Заключение

    Внутривенное введение монафрама в дозе 0,25мг/кг не вызвало аллергических реакций, геморрагических осложнений. Частота тромбоза стента в группе контроля составила 3,6% по сравнению с 2,75% в группе применения монафрама. Количество повторных инфарктов миокарда на 30-дневном сроке наблюдения было одинаково в обеих группах (по одному случаю в каждой группе). Полученные данные свидетельствуют, что применение монафрама при стентировании коронарных артерий у больных ОИМ СПсST эффективно и безопасно.