О ПРИМЕНЕНИИ АНТИАГРЕГАНТА РУЦИРОМАБА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЗОВ ПРИ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКЕ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Кардиология №12 / 2015


Певзнер Д.В., Герценберг М.З., Мазуров А.В., Власик Т.Н.
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва


В ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» (РКНПК) Минздрава России разработан препарат монафрам (российское непатентованное наименование руциромаб, ранее применявшееся название — до 2004 г. — ФраМон). Препарат представляет собой F(ab)′2-фрагменты моноклонального антитела ФраМон (другое название CRC64 [1]) против рецептора фибриногена тромбоцитов — комплекса гликопротеинов (ГП) IIb—IIIa. Монафрам относится к фармакологической группе антиагрегантов, а по механизму действия — к антагонистам ГП IIb—IIIa. Препарат монафрам был разрешен для клинического применения в Российской Федерации в 2004 г. и с тех пор успешно используется для лечения и профилактики острых и подострых тромбозов, а также у больных, которым проводится процедура коронарной ангиопластики.

За последние 3 десятилетия процедура чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), в первую очередь стентирования, стала одной из самых массовых при ведении больных ишемической болезнью сердца (ИБС). С одной стороны, она позволяет улучшить отдаленный прогноз, предотвращая развитие инфаркта миокарда (ИМ) и внезапную сердечную смерть, а с другой — способствует уменьшению частоты и интенсивности приступов стенокардии.

В настоящее время более 90% всех случаев ЧТКА завершаются стентированием. Самым тяжелым осложнением стентирования является тромбоз стента, наблюдаемый примерно в 0,87—2,2% случаев и клинически проявляющийся ИМ, нестабильной стенокардией или внезапной коронарной смертью. По времени возникновения внутристентовые тромбозы разделяют на острые (в пределах 24 ч после ангиопластики), подострые (от 24 ч до 30 сут), поздние (от 30 сут до 12 мес) и очень поздние (более 12 мес после проведения процедуры).

К основным причинам острого и подострого тромбоза стента относятся факторы, связанные непосредственно с состоянием больного (сахарный диабет, острый коронарный синдром (ОКС), пожилой возраст, низкая фракция выброса, неадекватная коагуляция во время ЧТКА, серьезные кардиальные осложнения в течение 30 дней после процедуры, перенесенный ИМ, резистентность к антиагреганту, прекращение приема антиагрегантов, реакция гиперчувствительности к использованным в стенте материалам), с процедурой и техникой вмешательства (феномен замедленного или отсутствующего кровотока после стентирования — slow-reflow/no-reflow), неполное раскрытие стента, остаточная диссекция интимы, методика «crush» бифуркационного стентирования, окклюзия боковой ветви, замедленное заживление сосудистой стенки, протрузия ткани сквозь ячейки стента в просвет сосуда, неиспользование ингибиторов ГП IIb—IIIa), а также факторы, связанные с поражением коронарных артерий (атеросклеротическое поражение типа С, рестеноз внутри стента, кальциноз, тотальная окклюзия, бифуркационное или многососудистое поражение, стеноз венозного шунта, большая протяженность стентированного сегмента). Частота острых тромбозов составила 32%, подострых — 41%. На рис. 1 отражена частота возникновения подострых тромбозов стента в зависимости от числа дней после ЧТКА у больных ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) [2].

Поздние внутристентовые тромбозы нередко развиваются в связи с преждевременным прекращением приема антиагрегантов, а очень поздние — с ингибированием процесса эндотелизации стента. На долю тех и других приходится около 26% всех случаев.

Антагонисты рецепторов ГП IIb—IIIa — наиболее мощные антитромбоцитарные препараты, блокирующие конечную и ключевую стадию агрегации тромбоцитов — связывание фибриногена с его рецептором — ГП IIb—IIIa (интегрином αIIbβ3), экспрессирующимся на мембранах тромбоцитов. Способность к связыванию фибриногена и некоторых других лигандов (фактора Виллебранда, фибронектина) этот рецептор приобретает в результате активации тромбоцитов в местах повреждения сосудов такими соединениями, как аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан А2, коллаген, тромбин и другие протромбогенные агонисты. Фибриноген образует молекулярные связи между активированными тромбоцитами, что непосредственно приводит к их «склеиванию» и образованию агрегатов. Частичное подавление агрегации возможно в результате воздействия лекарственных средств, ингибирующих разные пути активации тромбоцитов, — ацетилсалициловой кислоты (АСК), предотвращающей образование тромбоксана А2, или антагонистов рецепторов P2Y12 АДФ (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор). Однако наиболее эффективное ингибирование агрегации наблюдается при блокаде рецепторной функции ГП IIb—IIIa. В отличие от АСК, ингибиторов рецептора АДФ и часто применяемой в клинической практике комбинации этих препаратов (АСК + клопидогрел или другой антагонист рецепторов АДФ) антагонисты ГП IIb—IIIa способны полностью блокировать агрегационный ответ тромбоцитов при воздействии практически всех, в том числе наиболее сильных агонистов, — тромбина и коллагена в высоких концентрациях.

Использование столь мощных антиагрегантов направлено в первую очередь на предотвращение тромботических осложнений в условиях высокого риска их развития, например, при проведении ангиопластики, или на подавление начавшегося тромбообразования (например, при ОКС). Все разрешенные к клиническому применению антагонисты ГП IIb—IIIa являются внутривенными препаратами и схемы их введения построены так, чтобы они оказывали свое действие на протяжении приблизительно нескольких суток, т.е. в течение наиболее острого периода, когда после повреждения сосудистой стенки для предотвращения тромбоза требуется полное или почти полное подавление агрегации тромбоцитов.

На рис. 2 представлены активация и агрегация тромбоцитов и механизм действия антиагрегантов, в том числе монафрама.

Как видно из рис. 2, протромбогенные агонисты (АДФ, коллаген, тромбин и др.), появляющиеся в зоне травмированного стентом коронарного эндотелия, взаимодействуют со своими рецепторами, через которые активирующий сигнал передается внутрь тромбоцитов. Распространение активирующего сигнала стимулирует синтез тромбоксана А2 и секрецию АДФ, что усиливает процесс активации. Главным следствием активации тромбоцитов является изменение функциональных свойств ГП IIb—IIIa. Этот рецептор приобретает способность к связыванию фибриногена. Последний, взаимодействуя одновременно с молекулами активированного рецептора на поверхности соседних тромбоцитов, образует между ними молекулярные «мостики», что приводит к их склеиванию, образованию агрегатов и последующему тромбообразованию. АСК ингибирует синтез тромбоксана А2, а антагонисты АДФ-рецептора блокируют рецептор АДФ, выключая таким образом тромбоксан А2 и АДФ-зависимый путь активации тромбоцитов. В отличие от этих антиагрегантов монафрам (как и другие блокаторы ГП IIb—IIIa) ингибирует конечную стадию процесса активации/агрегации — взаимодействие фибриногена с ГП IIb—IIIa. Образуя прочный комплекс с ГП IIb—IIIa, монафрам препятствует взаимодействию фибриногена с его участком связывания в молекуле рецептора и, таким образом, полностью подавляет способность тромбоцитов к агрегации.

На рис. 3 сопоставлено действие антагониста ГП IIb—IIIa с действием других антиагрегантов (случай больного ОКС без подъема сегмента ST) [Д.В. Певзнер. Неопубликованные данные]. В отсутствие антиагрегантов (1) подавление агрегации не наблюдается, в присутствии АСК (2) агрегация несколько подавляется, а в присутствии АСК и клопидогрела (3) агрегация подавляется сильнее (примерно на 50%). Когда же в дело вступает блокатор ГП IIb—IIIa (в данном случае монафрам), агрегация полностью отсутствует. Таким образом, можно констатировать, что при необходимости возможно полное предотвращение агрегации тромбоцитов.

Будучи препаратом, созданным на основе антитела против ГП IIb—IIIa, монафрам по способу ингибирования рецепторной функции ГП IIb—IIIa отличается от низкомолекулярных препаратов — эптифибатида (интегрилина) и тирофибана (аграстата). Антительные препараты, образуя комплекс с ГП IIb—IIIa, делают недоступным для фибриногена участок его связывания в молекуле рецептора (неконкурентное ингибирование), в то время как эптифибатид и тирофибан являются конкурентными ингибиторами взаимодействия фибриногена с его рецепторам. В связи с тем что связывание низкомолекулярных антагонистов с молекулой ГП IIb—IIIa имеет легко обратимый характер, для эффективного подавления агрегации тромбоцитов требуется постоянное наличие в кровотоке высоких концентраций этих лекарств, т.е. их применение в виде болюса с последующей длительной (до нескольких суток) поддерживающей инфузией в высокой дозировке.

Так в связи с высокой скоростью выведения эптифибатида из кровотока эффективное ингибирование агрегации достигается только при его внутривенном введении в виде болюса (или при наличии соответствующих показаний — двойного болюса с последующей длительной высокодозовой инфузией). Полное восстановление агрегационной активности тромбоцитов происходит в течение нескольких часов после прекращения введения препарата.

Из рис. 4 видно, что прекращение инфузии интегрилина приводит к очень быстрому восстановлению агрегации тромбоцитов до исходного уровня, т.е. инфузия интегрилина в течение суток не защищает больных с ОКС, перенесших ангиопластику, от риска повторного тромбоза на 2-е или 3-и сутки. Монафрам, который применяют однократным струйным введением, оказывает значительно более продолжительный эффект, который сохраняется на 3-и и даже на 4-е сутки. Это хорошо в тех случаях, когда существует риск повторного острого тромбоза, что, прежде всего, касается пациентов, у которых уже были повторные тромбозы и у которых подозревается резистентность к одному из известных антиагрегантов (АСК или клопидогрелу). В эту группу входят пациенты, для которых тромбоз наиболее опасен. В тех же случаях, когда существует опасность кровотечений (например, если у пациента диагностирована язвенная болезнь), артериальная гипертония или он ранее перенес инсульт, при выборе антиагреганта имеет значение то, что функция тромбоцитов восстанавливается сразу после отмены интегрилина, в то время как в случае монафрама антиагрегантное действие быстро остановить не удастся.

Действующим веществом монафрама являются F(ab')2-фрагменты мышиного анти-ГП IIb—IIIa моноклонального антитела ФраМон (другое название — CRC64). Наиболее близким зарубежным аналогом монафрама является абциксимаб (РеоПро), первый антагонист ГП IIb—IIIa, разрешенный к применению в клинической практике. Он представляет собой Fab-фрагмент рекомбинантного химерного (мышь/человек) моноклонального антитела (моноАТ) 7Е3 к ГП IIb—IIIa, в состав которого входят вариабельные участки первичного мышиного моноАТ 7Е3 и константные участки иммуноглобулина человека. Абциксимаб достаточно прочно связывается с ГП IIb—IIIa на поверхности тромбоцитов. Тем не менее и в кровотоке, и в условиях in vitro он способен перераспределяться между тромбоцитами («перепрыгивать» с одного тромбоцита на другой), что указывает на обратимый характер его взаимодействия с ГП IIb—IIIa.

Как и абциксимаб, монафрам связывается с ГП IIb—IIIa внутри (вблизи) участка связывания фибриногена и, таким образом, препятствует его взаимодействию с рецептором. Монафрам является оригинальным препаратом и по ряду параметров отличается от абциксимаба. Антитела ФраМон и 7Е3, использованные для создания монафрама и абциксимаба, соответственно, хотя и ингибируют связывание фибриногена с тромбоцитами приблизительно с одинаковой эффективностью, но направлены против разных эпитопов в молекуле ГП IIb—IIIa. Кроме того, в качестве основы монафрама используются F(ab')2, а не Fab-фрагменты антитела, как в случае абциксимаба. Такие двухвалентные фрагменты способны одновременно взаимодействовать с двумя молекулами ГП IIb—IIIa и поэтому их связывание с тромбоцитами более прочно и практически необратимо (т.е. пока тромбоциты не заменятся естественным путем, они будут оставаться инактивированными) [3]. Благодаря этому локализованный на поверхности тромбоцитов монафрам медленно выводится из кровотока (скорость выведения фактически определяется временем жизни тромбоцитов). При внутривенном введении монафрама в форме однократного болюса в дозе 0,25 мг/кг массы тела АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов снижалась более чем на 90, 80, 60 и 30% через 1, 12, 24 и 72 ч соответственно. Через 10—15 дней после начала исследования способность тромбоцитов к агрегации полностью восстанавливалась [4—6]. Аналогичная динамика ингибирования агрегации наблюдалась при применении абциксимаба, вводимого по стандартной схеме: 0,25 мг/кг массы тела болюсно + 12-часовая инфузия в дозе 0,125 мкг/кг/мин. Таким образом, монафрам оказывает сходное с абциксимабом антиагрегантное действие и при этом используется без поддерживающей инфузии и в меньшей общей дозировке (табл. 1).

В рамках I фазы клинических испытаний монафрама исследовали безопасность применения и действие препарата на тромбоциты при внутривенном введении здоровым добровольцам [3]. Препарат при однократном болюсном введении в дозах 0,025—0,2 мг/кг не вызывал у испытуемых признаков индивидуальной непереносимости, в том числе аллергических реакций, кровотечений и выраженной тромбоцитопении. В дозе 0,2 мг/кг монафрам эффективно и в течение длительного времени угнетал агрегационную активность тромбоцитов: ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов более чем на 70% наблюдалось в течение 12 ч и более чем на 50% — в течение 24 ч после введения препарата. Способность тромбоцитов к агрегации восстанавливалась на 3-й день после инъекции. Степень ингибирования агрегации тромбоцитов in vitro коррелировала с уровнем связывания монафрама с тромбоцитами в кровотоке. Антитела к монафраму были выявлены у 1 из 10 испытуемых. В результате было установлено, что внутривенное введение монафрама не вызывает опасных побочных явлений и приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов.

Первая оценка клинических эффектов монафрама при коронарной ангиопластике высокого риска выполнялась в ходе II фазы клинических испытаний, завершившейся в 2001 г. Эффективность препарата оценивали по его способности снижать количество неблагоприятных исходов (смерть, ИМ, а также показания к повторной реваскуляризации ввиду развития рестеноза или стеноза других сосудов) через 1, 6 и 12 мес после ангиопластики. Сравнение проводили с группой, в которой ангиопластику осуществляли без применения антагонистов ГП IIb—IIIa, и с группой, в которой при выполнении ангиопластики использовали абциксимаб (РеоПро). В анализ были включены только больные, у которых ангиопластика была признана удачной, т.е. удалось уменьшить стеноз до <50%, а при установке стента — до 20%.

В течение 1 мес после процедуры (острый период) неблагоприятный исход при использовании монафрама был зарегистрирован у 1 (4%) из 25 больных. У этого больного развился ИМ на 2-е сутки после ангиопластики. При использовании абциксимаба у 2 (7,1%) больных из 28 в связи с рецидивом ангинозных приступов на основании ангиографии возникли показания к повторной реваскуляризации миокарда. В группе без использования блокаторов ГП IIb—IIIa неблагоприятные исходы были отмечены у большего числа больных — 5 (18,5%) из 27: у 2 развился ИМ, а у 3 рецидивировала стенокардия в связи с рестенозом в соответствии с данными коронарографии. Через 6 мес после коронарной ангиопластики количество неблагоприятных исходов было приблизительно одинаковым в группах с применением монафрама и абциксимаба — 4 из 25 (16%) и 5 из 28 (17,9%) соответственно, а в группе без использования антагонистов ГП IIb—IIIa оно было приблизительно в 2 раза выше — 9 из 27 (33,3%). Подобная тенденция сохранилась и через 1 год после процедуры. Суммарное число неблагоприятных исходов в группе с применением монафрама составило 7 из 25 (28%), а в группе с применением РеоПро — 7 из 28 (25,0%). Неблагоприятные исходы в группе, в которой ангиопластика проводилась без использования блокаторов ГП IIb—IIIa, отмечались у 12 (44,4%) из 27 больных [4]. Ввиду малого размера групп пациентов (менее 30) сделать статистически достоверный вывод о равнозначной эффективности абциксимаба и монафрама на этом этапе оказалось невозможным.

Следующая оценка клинической эффективности монафрама при коронарной ангиопластике высокого риска осуществлялась в рамках III фазы клинических испытаний, завершившейся в 2004 г. и проводившейся в РКНПК, Российском научном центре хирургии РАМН, 3-м Центральном военном клиническом госпитале им А.А. Вишневского и НИИ трансплантологии и искусственных органов. В рамках III фазы клинических испытаний в исследование были включены 224 пациента, разделенные на 2 группы: 1-ю группу составили 126 больных, которым ангиопластику проводили с использованием монафрама, 2-ю группу — 98 больных, которым ангиопластику выполняли без использования монафрама и других антагонистов ГП IIb—IIIa. Кроме того, в итоговый анализ были включены больные, участвовавшие во II фазе клинических испытаний, проводимой в РКНПК, — 27 и 28 больных в группах с применением монафрама и без использования антагонистов ГП IIb—IIIa соответственно. Двум больным в рамках II фазы клинических испытаний монафрама вводили повторно — через 2 и 8 мес после первого введения. Трем больным в связи с острыми тромботическими осложнениями, возникшими после выполнения коронарной ангиопластики без антагонистов ГП IIb—IIIa, была проведена экстренная ангиопластика с применением монафрама. В итоге 153 пациента из 279 кроме стандартной терапии получали препарат монафрам (0,25 мг/кг массы тела в виде болюса непосредственно перед проведением ангиопластики), а 126 не получали антагонистов ГП IIb—IIIa. Высокий риск развития тромботических осложнений у этих больных был обусловлен наличием ОКС (около 50% больных в обеих группах), осложненных стенозов (2 стеноза типа «В» или 1 стеноз типа «С»), сахарным диабетом (около 15% больных в обеих группах) и другими факторами. В качестве базовой антитромбоцитарной терапии все больные принимали АСК, однако антагонисты рецептора P2Y12 АДФ (тиклопидин или клопидогрел) в группе монафрама принимали лишь 44%, в то время как в контрольной группе — 77% пациентов. Последствия острых тромбозов, возникших на 1-е сутки после коронарной ангиопластики, показаны в табл. 2.

В течение 6 мес после ангиопластики регистрировали следующие неблагоприятные исходы: смерть от сердечно-сосудистых причин, острый ИМ и показания к экстренной реваскуляризации в связи с возвратом стенокардии. Наиболее выраженный эффект монафрама был отмечен в 1-е сутки после коронарной ангиопластики: введение препарата снижало количество острых тромбозов с 6,5 до 0,7% (р=0,013). Монафрам достоверно снижал количество неблагоприятных исходов в течение первых 3 дней (на 89%), 1 мес (на 71%) и 6 мес (на 44%) после ангиопластики. Таким образом, уменьшение частоты неблагоприятных исходов достигалось в основном за счет снижения риска развития острых и подострых тромбозов в течение 1-го месяца после процедуры. Наблюдаемые различия проявились на фоне приема АСК и более интенсивного использования антагонистов рецепторов P2Y12 АДФ в контрольной группе. Полученные результаты свидетельствуют о безопасности и клинической эффективности монафрама при коронарной ангиопластике с высоким риском развития тромботических осложнений [6, 7].

К концу 2009 г. в РКНПК было завершено пострегистрационное исследование по оценке безопасности применения монафрама в группе из 370 ургентных и плановых пациентов с ИБС, которым ЧТКА выполнялась в период с 2004 по 2009 гг. Всем этим больным вводили монафрам в стандартной дозировке (0,25 мг/кг массы тела) в форме однократного внутривенного болюса за 10—30 мин перед ангиопластикой. Контрольную группу составили 285 пациентов, которым ангиопластику проводили без применения антагонистов ГП IIb—IIIa (как в группе монафрама, так и в контрольной группе, приблизительно 2/3 составили больные, которым проводили ангиопластику на фоне развития ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST). Частота развития побочных эффектов в группе монафрама и контрольной группе (без антагонистов ГП IIb—IIIa) представлена в табл. 3. Учитывая белковую природу монафрама и механизм его действия (связывание с тромбоцитами и подавление их агрегации), в качестве главных потенциальных осложнений при его применении рассматривали аллергические и иммунные реакции, тромбоцитопению и кровотечения.

Ни у одного из 370 больных, которые получали монафрам, не было отмечено явлений индивидуальной непереносимости, таких как изменение температуры, артериального давления и др. Ни у одного больного также не было аллергических реакций на введение препарата. Частота выработки антител составила 5%: они были выявлены у 3 обследованных больных из 61 . При этом у этих 3 больных не было зафиксировано признаков аллергии, изменения состава крови (в частности тромбоцитопении) и какой-либо другой специфической клинической симптоматики. Известно, что частота иммунных ответов при применении абциксимаба составляет 5—7%. Таким образом, иммуногенность монафрама оказалась относительно низкой и сходной с иммуногенностью абциксимаба.

Тромбоцитопения является относительно частым побочным эффектом применения монафрама. Незначительное (на 15—25%) и кратковременное снижение числа тромбоцитов в первые несколько дней после введения препарата клинически незначимо и не представляет опасности для больного. Сходные изменения содержания тромбоцитов наблюдаются и при введении абциксимаба.

Глубокая тромбоцитопения со снижением счета тромбоцитов менее 50 000 в 1 мкл была зарегистрирована у 3,8%, а менее 20 000 в 1 мкл — у 0,8% пациентов (3 из 370). При этом ни у одного из этих больных тромбоцитопения не сопровождалась развитием крупных кровотечений или клинически значимым уменьшением гематокрита и содержания гемоглобина. Частота развития глубоких тромбоцитопений при применении монафрама существенно не отличается от таковой при применении абциксимаба (1—3%). При развитии глубокой тромбоцитопении (ниже 50 000 в 1 мкл) для снижения риска возможных кровотечений рекомендуется переливание тромбоцитной массы. Количество тромбоцитов обычно нормализуется в течение 5—7 сут.

Крупное кровотечение было зарегистрировано у одного из 370 пациентов, получавших монафрам (менее 0,5%). У этого больного ОКС (и впоследствии выявленной в анамнезе язвой желудка) после экстренной ангиопластики, на фоне применения монафрама развилось желудочное кровотечение. Кровотечение было купировано несколькими сеансами переливаниями плазмы крови и проведением адекватной терапии. Приблизительно у 1/3 больных, которым вводили монафрам, отмечалось наличие мелких кровотечений — в основном гематомы в местах пункции сосудов, десневые и реже носовые кровотечения. Такие кровотечения являются достаточно характерным побочным эффектом при применении таких мощных препаратов, как антагонисты ГП IIb—IIIa, и по этому показателю монафрам не отличается от других лекарств этой группы.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали низкую частоту опасных побочных эффектов и осложнений при применении препарата монафрам — отсутствие аллергических реакций, низкую иммуногенность, менее 1% глубоких тромбоцитопений (со снижением числа тромбоцитов менее 20000 в 1 мкл) и лишь один случай крупного кровотечения у 370 наблюдавшихся больных (менее 0,5%) [Д.В. Певзнер. Неопубликованные данные].

К 2010 г. в РКНПК было завершено исследование по оценке безопасности и эффективности применения монафрама при первичной коронарной ангиопластике у больных с ОКС без подъема сегмента ST.

Монафрам вводили внутривенно 284 больным непосредственно перед проведением ангиопластики в стандартной дозе 0,25 мг/кг в виде однократного болюса. Контрольную группу составили 203 больных. Все больные получали АСК (нагрузочная доза 300 мг и затем 100 мг/сут) и более 90% больных в обеих группах — клопидогрел (нагрузочная доза 300—600 мг/сут и затем 75 мг/сут) [8].

В течение 30 дней наблюдения терапия монафрамом более чем в 2,5 раза снижала общее количество неблагоприятных исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, развитие повторной ишемии миокарда, обусловливающей необходимость реваскуляризации) — с 19,2 до 7,4% (р<0,001). Количество случаев, когда была необходима повторная реваскуляризация, уменьшилось более чем в 7 раз — с 7,9 до 1,1% (р<0,001). Количество ИМ уменьшилось более чем в 2 раза — с 8,4 до 3,9% (р=0,057). Число смертельных исходов было одинаковым в обеих группах (2,9 и 2,4% в контрольной группе и группе монафрама соответственно). В контрольной группе во время первичной ангиопластики 8,9% больных получили монафрам по экстренным показаниям. При применении монафрама ни у одного из больных не наблюдалось аллергических реакций. Крупное кровотечение было зарегистрировано у одного (менее 0,5%), а глубокая (преходящая) тромбоцитопения (<20 000 тромбоцитов в 1 мкл) — у 3 (1,1%) из 284 пациентов. Полученные результаты свидетельствуют о способности монафрама уменьшать количество тромботических осложнений при ангиопластике у больных ОКС без подъема сегмента ST на фоне применения двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии (АСК + клопидогрел) без существенного увеличения опасных побочных эффектов (табл. 4) [8].

Необходимо отметить, что у значительного числа больных в контрольной группе, несмотря на то что исходно первичная ангиопластика проводилась без монафрама, этот препарат был применен во время процедуры по экстренным показаниям, к которым относили внутрисосудистый тромбоз и клинически значимые механические повреждения артерий. Такие больные составили 8,9% (18 из 203). Можно предположить, что без применения в этих случаях монафрама, количество неблагоприятных исходов (в первую очередь, связанных с развитием острых тромбозов) в контрольной группе могло быть существенно выше [8].

В 2011 г. в Казанском государственном медицинском университете и Межрегиональном клинико-диагностическом центре Татарстана было проведено исследование по оценке эффективности и безопасности применения монафрама при коронарном стентировании пациентов с острым ИМпST. Критерии включения в исследование: 1) ИМпST; 2) стентирование инфаркт-связанной артерии, проводимое в острую стадию ИМпST. После проведения ЧТКА больные находились под наблюдением в период пребывания в стационаре. В исследование были включены 220 больных ИМпST, разделенных на 2 группы: 1-я группа — 109 больных, которым коронарное стентирование выполняли с введением монафрама, 2-ю группу составили 111 больных, которым стентирование проводили без применения данного препарата. Инфузия гепарина продолжалась в течение 16—24 ч. Всем больным были имплантированы голометаллические стенты. Оценивалась переносимость монафрама, учитывались случаи возникновения тромбоза стента, кровотечения, аллергических реакций. Отмечалась хорошая переносимость монафрама у всех больных. Внутривенное введение монафрама в дозе 0,25 мг/кг не вызывало аллергических реакций, геморрагических осложнений. Частота тромбоза стента в группе контроля составила 3,6% по сравнению с 2,75% в группе применения монафрама. Количество повторных ИМ на 30-дневном сроке наблюдения было одинаково в обеих группах (по одному случаю в каждой группе). Полученные данные свидетельствуют о том, что применение монафрама при стентировании коронарных артерий у больных ИМпST эффективно и безопасно [9].

В табл. 5 сопоставлены основные антагонисты ГП IIb—IIIа по их структуре, характеру связывания с ГП IIb—IIIа и ингибирования этого рецептора фибриногена, а также по способу их введения.

Сочетание монафрама с другими антитромботическими препаратами. Гепарин. Монафрам стандартно применяется на фоне введения гепарина. Гепарин вводится перед началом коронарной ангиопластики в виде болюса в дозе 60 ед/кг, но суммарно не более 5000 ед. Активированное время свертывания (АВС) поддерживается в диапазоне от 200 до 300 с и измеряется каждые 30 мин. При АВС <200 с проводится болюсное введение гепарина (по 20 ед/кг) вплоть до достижения значения >200 с. После проведения ангиопластики введение гепарина прекращается.

АСК. Монафрам применяется на фоне назначения стандартной дозы АСК (75—325 мг/сут).

Антагонисты рецептора P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел). Доказана целесообразность применения клопидогрела в сочетании с антагонистами ГП IIb—IIIa. Назначение клопидогрела и других антагонистов P2Y12 АДФ-рецептора целесообразно планировать таким образом, чтобы их действие развивалось не позже чем через 2—3 дня после введения монафрама, т.е. на фоне снижения антиагрегантного действия последнего. При первичной ангиопластике больных ОКС монафрам обычно применяется на фоне высоких нагрузочных (300—600 мг в первые сутки) и последующего применения стандартных доз клопидогрела (75—150 мг/сут). Опыт применения антагонистов АДФ-рецептора и антагонистов ГП IIb—IIIa, и в том числе монафрама, показывает, что их сочетанное использование не приводит к нежелательным побочным явлениям, в частности к развитию геморрагического синдрома.

Тромболитики. Целесообразность и безопасность применения тромболитиков в сочетании с антагонистами ГП IIb—IIIa, в том числе с монафрамом, остается неясной. При необходимости применения монафрама на фоне тромболитиков (или наоборот) необходимо учитывать повышенный риск развития геморрагических осложнений [11]. Опыт применения монафрама при ангиопластике после неудачного тромболизиса включает несколько десятков больных, ни у одного из которых не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений.

Непрямые антикоагулянты. Целесообразность и безопасность применения непрямых антикоагулянтов в сочетании с антагонистами ГП IIb—IIIa и, в том числе с монафрамом, остается неизученной. В случае, если монафрам будет использован на фоне непрямых антикоагулянтов, необходимо учитывать повышенный риск развития геморрагических осложнений [11]. Опыт применения монафрама у больных, принимающих варфарин, включает несколько десятков больных, ни у одного из которых не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений.

Монафрам зарегистрирован Минздравом России в 2004 г. и разрешен к клиническому применению с целью профилактики тромботических осложнений при проведении коронарной ангиопластики у больных с ИБС (действующее регистрационное удостоверение №003348/02). Монафрам защищен патентом России № 2205027 от 16.05.2002 г. Название изобретения: «Антитромботический препарат и способ профилактики и лечения тромбозов».

Результаты описанных выше исследований профилактического использования монафрама при коронарной ангиопластике с высоким риском развития тромботических событий дают возможность сделать следующие основные выводы:

  • благодаря одновременному взаимодействию с двумя молекулами ГП IIb—IIIа монафрам связывается с поверхностью тромбоцитов практически необратимо;
  • монафрам эффективно ингибирует агрегацию тромбоцитов и по своему антиагрегантному действию не уступает препарату РеоПро (абциксимабу);
  • применение монафрама при коронарной ангиопластике высокого риска относительно безопасно (частота развития побочных явлений не выше, чем у других антагонистов ГП IIb—IIIа) и приводит к снижению общего количества неблагоприятных исходов, связанных с развитием тромботических осложнений (ИМ и рецидив стенокардии);
  • небольшой объем данных по применению отечественного антагониста ГП IIb—IIIa монафрама у больных ОКС с подъемом сегмента ST не позволяет провести их корректную статистическую оценку [9]. Тем не менее сходство фармакодинамики монафрама и абциксимаба [4, 5] и эффективность монафрама при ЧТКА в других группах больных [10] позволяют предположить, что абциксимаб может быть успешно заменен монафрамом при первичной ангиопластике у больных с крупноочаговым ИМ [10].
  • Исследования эффектов отечественного препарата монафрам при консервативном лечении ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) до настоящего времени не проводились. Это обусловлено, в первую очередь, противоречивым характером результатов, полученных в этих ситуациях при применении зарубежных антагонистов ГП IIb—IIIa.