Ритонавир (Ринвир): инструкция

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИНСТРУКЦИЯ

по применению лекарственного препарата для медицинского применения

РИНВИР

Торговое название: Ринвир

МНН: Ритонавир

Химическое название:
N1 _(lS,3S,4S)-l-6eнзил-2-гидрокси-5-фенил-4-[[[(1,3-тиазол-5-ил)метокси]карбонил]амино]пентил]-N2-[[[(2-изопропил-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино]карбонил]-L-валинамид

Лекарственная форма: капсулы
Состав: 1 капсула содержит:
активное вещество: Ритонавир 100 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 77 мг, лактозы моногидрат 50 мг, тальк 5 мг, магния стеарат 3 мг.

Cостав твердых желатиновых капсул:
желатин 83,0958 %, вода очищенная 14,500 %, натрия лаурилсульфат 0,150%, бронопол 0,100%, повидон 0,100%, метилпарагидроксибензоат (нипагин) 0,075 %, пропилпарагидроксибензоат (нипазол) 0,025 %, титана диоксид 1,7500 %] краситель солнечный закат желтый 0,2042 %.

Описание: Твердые желатиновые капсулы № 2, желтого цвета, содержимое капсул - белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное (ВИЧ) средство.

Код ATX: J05AE03

Фармакологические свойства

Фармакодннамика:

Противовирусное средство, пептидный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ частиц, неспособных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации. Связывает С2-симметричную часть активной зоны ВИЧ протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибиторное действие на протеазы человека. Увеличивает количество СD4+-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Приводит к увеличению общего числа лейкоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов.

Фармакокинетика:

Абсорбция - 60-80 %, время достижения максимальной концентрации в крови (ТСтах) - 2-4 ч. Кажущийся объем распределения-0,41 л/кг и соответствует объемному распределению воды в организме. Биодоступность-94%. Связь с белками плазмы - 98-99 %. Метаболизируется системой цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются CYP2B6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Ритонавир является ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7. Курение, масса тела, возраст, пол, СYР2D6-фенотип не оказывают влияния на клиренс препарата. Период полувыведения (Т1/2) у детей 2-14 лет в 1,5 раза короче, чем у взрослых, в то же время значения максимальной концентрации (Стах) одинаковы. При многократном приеме одной и той же дозы минимальная концентрация препарата в плазме (Cmin), площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и Т1/2 снижаются. Выводится через кишечник (20-40% в неизмененном виде).

Показания к применению:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с 3-х лет в составе комплексной терапии.

Противопоказания:

  • Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или к одному из компонентов препарата;
  • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  • тяжёлая печёночная недостаточность;
  • детский возраст до 3-х лет;
  • одновременный прием следующих препаратов - альфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, клозапин, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, рифабутин, петидин, пироксикам, декстропропоксифен, фузидовая кислота, дикалия клоразепат, эстазолам, диазепам, флуразепам, бупропион, препараты Зверобоя продырявленного, золпидем, алпразолам, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), сальматерол, блонансерин, саквинавир, рифампицин.

С осторожностью:

Заболевания печени (в т.ч. гепатит), повышение активности «печеночных» ферментов, умеренная печеночная недостаточность, гемофилия А и В, заболевания сердца (в т.ч. ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия, нарушение проводимости), сахарный диабет, повышение концентрации триглицеридов, одновременное применение с некоторыми антигистаминными, седативными, снотворными, антиаритмическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Применение препарата во время беременности возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Лечение препаратом кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способ применения и дозы:

Применять строго по назначению врача.

Взрослые: внутрь, во время еды, по 600 мг 2 раза в день (в качестве единственного ингибитора протеазы). Для уменьшения побочных эффектов начальная доза-300 мг 2 раза в день, затем дозу увеличивают на 100 мг в каждый прием до достижения дозы 600 мг 2 раза в день. Прием препарата в начальной дозе не должен превышать 3-х дней. Период увеличения дозы не должен превышать 14 дней.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП):при применении ритонавира в комбинации с саквинавиром лечение начинают с дозы 300 мг 2 раза в сутки, в комбинации с индинавиром - с дозы 200 мг 2 раза в сутки и постепенно увеличивают (по 100 мг) до 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель.

Дети старше 3-х лет: следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Рекомендованная доза ритонавира для детей составляет 350-400мг/м2 поверхности тела 2 раза в день, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки. Начальная доза составляет 250 мг/м2 с дальнейшим увеличением через каждые 2-3 дня на 50 мг/м2 в каждый прием, пока не будет достигнута доза 350-400 мг/м2 2 раза в день. Если пациент не переносит максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами. Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по формуле: ППТ (м2) = √([Poct (см) х Масса тела (кг)]/3600).

Побочное действие:

Наиболее часто у пациентов наблюдались астения, желудочно-кишечные и неврологические расстройства.

Со стороны нервной системы: астения, головокружение, головная боль, мигрень, парестезии, гиперестезии, афазия, атаксия, эпилепсия, нарушение координации движения, нарушение полей зрения, невралгия, паралич, нарушение обоняния, периферическая и сенсорная нейропатия, потеря вкуса, тремор, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, амнезия, тревога, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная неустойчивость, эйфория,галлюцинации, снижение либидо, нервозность, расстройства личности, беспокойство, судороги, ажитация, бред, нарушение мышления.

Со стороны органов чувств: боль в ушах, нарушение слуха, увеличение секреции серы, шум в ушах, вертиго; нарушение зрения,амблиопия/затуманенность зрения, блефарит, диплопия, боль в глазах,воспаление радужной оболочки глаза, фотофобия, увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилятация, сердцебиение, коллапс, обморок, геморрагии, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения, тахикардия, инфаркт миокарда.

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения/лейкоцитоз, лимфоцитоз, гипогемоглобинемия, нейтропения/нейтрофилез, эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, сухой кашель, бронхоспазм, одышка, носовое кровотечение, икота, гиповентиляция, нарушение функции легких, интерстициальная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диспепсия, тошнота, диарея с кровью, рвота, отсутствие аппетита, нарушение вкуса, метеоризм, отрыжка, сухость во рту, изъязвления полости рта, околоротовые и периферические парестезии, вздутие живота, расстройства стула, хейлит, колит, запор, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные кровотечения, гингивит, илеит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит, периодонтальные абсцессы, тенезмы, жажда.

Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия/гиперхолестеринемия, снижение массы тела, гиповолемия (дегидратация), авитаминоз, кахексия, глюкозурия, сахарный диабет, подагра, периферические отеки, перераспределение/накопление подкожного жира.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миозит, острый некроз скелетных мышц, артралгия, артроз, боль в спине, боль в областилица, суставные расстройства, мышечные судороги, мышечная слабость, боль в области шеи, ригидность мышц шеи, судорожные подергивания (тик).Со стороны мочеполовой системы: дизурия, полиурия, никтурия, гематурия, нефролитиаз, почечная недостаточность, пиелонефрит, уретрит, задержка мочеиспускания.Со стороны кожных покровов: зуд, повышенная потливость, высыпания на коже, макулопапулезная сыпь, акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, отек лица, фолликулит, контагиозный моллюск, фотосенсибилизация, псориаз, себорея, везикулобуллезная сыпь.Аллергические реакции: бронхоспазм, ангионевротический отёк, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: меноррагия, нарушение походки, импотенция, боль за грудиной, озноб, гипотермия, гриппоподобный синдром, недомогание, лихорадка, лимфоаденопатия.

Лабораторные показатели: повышение/понижение концентрации в крови: натрия, хлоридов, неорганического фосфора, альбумина; повышение концентрации в крови: креатинина, азота мочевины крови, холестерина; повышение протромбинового времени, частично активированного тромбопластинового времени, уменьшение концентрации гематокрита; повышение активности в плазме крови гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), креатининфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), амилазы, повышение концентрации в плазме крови триглицеридов, мочевой кислоты; гипергликемия, гипербилирубинемия, гипермагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение свободного и общего тироксина (Т4) в плазме крови.

Передозировка:

Симптомы: парестезии, многократная рвота, диарея, дегидратация (снижение артериального давления, нарушение функции почек), астения.

Лечение: промывание желудка и кишечника, диализ с адсорбентом (активированным углем) с последующим приемом внутрь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Действие других препаратов на ритонавир: Препараты, увеличивающие активность CYP3A, такие как фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего, уменьшается его концентрация в плазме крови. Курение приводит к уменьшению AUC ритонавира на 18%.

Действие ритонавира на другие препараты: Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 » CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Доказано, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, так что приходилось величивать дозы препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при совместном приеме. Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно­сосудистой и нервной систем при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном или флуоксетином. Алпразолам: статистически значимо понижается Стах алпразолама (16%) и его седативный эффект при одновременном приёме с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения. Ампренавир: концентрация повышается. Буспирон: в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона на фоне его приема с ритонавиром. Кларитромицин: метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего Стах кларитромицина увеличивается на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC на 77 %. Практически полностью ингибируется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина).

Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует предусмотреть следующую корректировку дозы: при клиренсе креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, при КК < 30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина > 1 г/сутки не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Делавирдин: ингибитор СУРЗА4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные Стах и AUC ритонавира на 50% и 75% соответственно, вследствие чего требуется снижение доз ритонавира. В свою очередь, ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина. Дезипрамин: ритонавир увеличивает на 145 % AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Диданозин: ритонавир понижает равновесные Стах и AUC диданозина на 16 % и 13 % соответственно. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее чем 2,5 ч. Эфавиренз: равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. Наблюдалось связанное с этим 17 % увеличение AUC ритонавира. Фузидовая кислота: предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрации как фузидовой кислоты, так и ритонавира, как ингибитора протеазы в плазме.

Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): не следует принимать в сочетании с ритонавиром, поскольку концентрации ритонавира в плазме понижаются. Это происходит вследствие индукции CYP3A4, в результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается резистентность к ритонавиру.

Индинавир: ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме.Риск нефролитиаза может увеличиваться при назначении доз индинавира равных или превышающих 800 мг два раза в сутки в сочетании с ритонавиром. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля их состояния.

Кетоконазол: применение ритонавира в сочетании с кетоконазолом выражалось в заметном подъёме концентрации кетоконазола в плазме: средняя AUC 0-24 увеличивалась на 244 % и Стах на 55 %. Средний период полуэлиминации кетоконазола увеличивался с 2,7 до 13,2 ч. Средние значения AUC 0-24 и Стах ритонавира увеличивались на 18% и 10% соответственно.

Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола 200 мг/сутки и выше не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Метадон: применение ритонавира в сочетании с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона при применение его в сочетании с ритонавиром.

Нелфинавир: взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, вероятно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается незначительно.

Контрацептивные препараты для приема внутрь: применение ритонавира в сочетании с фиксированной дозой этинилэстрадиола выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32 %, а его Стах - на 40 %. Следует использовать контрацептивные препараты с более высокой концентрацией этинилэстрадиола или использовать альтернативные методы контрацепции.

Рифабутин: применение в сочетании с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC и Стах рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина, что имеет клинические последствия. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Саквинавир: данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что его применение в сочетании с ритонавиром вызывает многократное увеличение равновесных концентраций саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах более 400 мг два раза в сутки каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций.

Силденафил: рекомендуется не назначать силденафил пациентам, принимающим ритонавир. Приём силденафила в сочетании с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC силденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с силденафилом, таких, как артериальная гипотензия, обморок, нарушения зрения и длительная эрекция.

Комбинация сулъфаметоксазола/триметоприма: применение ритонавира в сочетании с сульфаметоксазолом/триметопримом вызывало 20 % снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Необязательно изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма при применении в сочетании с ритонавиром.

Теофиллин: может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в сочетании с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Варфарин: концентрации варфарина могут меняться при его применении вместе с ритонавиром - рекомендуется контролировать показатели свёртываемости крови.

Зидовудин: ритонавир снижал Стах и AUC зидовудина примерно на 27 % и 25 % соответственно. Изменения дозы зидовудина при применении его с ритонавиром не требуется.

Вориконазол: одновременное применение ритонавира по 400 мг каждые 12 часов уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82 %, что резко снижает эффективность вориконазола.

Дигоксин: одновременный прием ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводит к значительному повышению концентрации дигоксина. При одновременном назначении дигоксина и ритонавира следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг концентрации дигоксина в плазме.

Тразодон: одновременно применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении тразодона и ритонавира. Может быть целесообразным коррекция дозы тразодона в сторону уменьшения.

Флутиказона пропионат: прием ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата. У больных, принимавших флутиказона пропионат, при назначении ритонавира в высоких дозах развивался синдром Кушинга и отмечались признаки угнетения функции надпочечников. При одновременном применении с ритонавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Влияние ритонавира на фармакокинетику других препаратов при одновременном применении:

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (более чем в 3 раза) следующих препаратов: алфетанил, амлодипин, ампренавир, атазанавир, аторвастатин, бромокриптин, буспирон,варденафил, верапамил, дарунавир, дексаметазон, дилтиазем, индинавир, исрадипин, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, лидокаин, ловастатин, лоратадин, миконазол, нефазодон, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, рифабутин, саквинавир, сертралин, силденафил, симвастатин, сиролимус, тадалафил, такролимус, тамоксифен, типранавир, фелодипин, фентанил, флутиказон, фузидовая кислота, хинин, циклоспорин, эверолимус, эритромицин.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (в 1,5-Зраза) препаратов: амитриптилин, венлафаксин, винбластин, винкристин, галоперидол, гидрокодон, дезипрамин, декстропропоксифен, дексфенфлурамин, диазепам, дизопирамид, дикалия клоразепат, дронабинол, золпидем, имипрамин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, метопролол, нортриптилин, оксикодон, ондансетрон, паклитаксел, пароксетин, пенбутолол, перфеназин, пиндолол, преднизолон, рисперидон, тиоридазин, тразодон, трамадол, тримипрамин, флуоксетин, флуразепам, хлорпромазин, эстазолам, этопозид, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимепирид, глипизид, диклофенак, ибупрофен, индометацин, ифосфамид, лансопразол, лозартан, омепразол, пироксикам, прогуанил, пропранолол, толбутамид, флурбипрофен, циклофосфамид. При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, бупропион, вальпроат семинатрия, гидроморфон, дифеноксилат, кетопрофен, кеторолак, клозапин, клофибрат, кодеин, ламотриджин, лоперамид, лоразепам, метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, петидин, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол.

Особые указания:

Прием ритонавира сопровождается изменением концентрации триглицеридов, холестерина, АЛТ, ACT, ГГТП, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРВТ), наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи ("горб буйвола"), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез и "кушингоидной" внешностью.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч., вызванные Micobacterium avium, цитомегаловирусом, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

У пациентов, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Последние, как правило, наблюдались у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено. У некоторых пациентов, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (в т.ч., повышение концентрации липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, и, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС), которые метаболизируются сходно с флутиказоном (будезонид) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Особую осторожность следует проявлять пациентам при применении ритонавира одновременно с препаратами для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил). Одновременное применение ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких, как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатина, ловастатина) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом, одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозы при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. В случае, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином в присутствии ритонавира (600 мг 2 раза/сутки), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен. Ритонавир, ингибитор протеаз, обладает уникальным эффектом среди существующих ингибиторов, который заключается в угнетении Р450 системы цитохрома и повышении концентрации некоторых других, принимаемых одновременно, ингибиторов, что позволяет уменьшить их дозу. При одновременном использовании рифампицина и ритонавира угнетающий эффект последнего вступает в противоречие с активирующим эффектом рифампицина, направленным на одну и ту же систему цитохрома. Влияние интерференции этих двух препаратов на концентрацию в крови других препаратов до конца не изучено, поэтому возможно ухудшение переносимости принимаемых препаратов при их одновременном приеме с ритонавиром и рифампицином. В целом, следует осторожно относиться к использованию ритонавира и других протеазных ингибиторов в сочетании с рифампицином.

Было выявлено, что применение саквинавира в комбинации с ритонавиром влияет на показатели ЭКГ (наблюдалось дозозависимое увеличение интервалов QT и PR). Следует соблюдать осторожность при назначении саквинавира в комбинации с ритонавиром пациентам с наличием в анамнезе увеличения интервала QT или пациентам, получающим противоаритмические средства (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол).

При совместном применении с Ринвиром следующих препаратов -алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин,эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, клозапин, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, вориконазол, ловастатин, симвастатин, рифабутин, петидин, пироксикам, декстропропоксифен, фузидовая кислота, дикалия клоразепат, эстазолам, бупропион, препараты Зверобоя продырявленного - возрастает риск возникновения серьезных осложнений, таких, как: аритмия, нарушения кроветворения, апоплексия, спазмы сосудов и ишемия конечностей. Одновременное введение Ринвира и рифабутина приводит к существенному возрастанию таких побочных эффектов, как артралгия, увеит, диспепсия, лейкопения. Кроме того, во избежание возникновения мышечной слабости и нарушений дыхания, противопоказано совместное применение Ринвира с такими седативными и снотворными препаратами, как: алпразолам, диазепам, дикалия клоразепат, золпидем, мидазолам, триазолам, флуразепам.

Влияние на способность концентрации внимания при управлении автотранспортом / механизмами: Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Форма выпуска: Капсулы 100 мг.

  • По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
  • По 1, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
  • По 7 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
  • По 12 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
  • По 60 капсул помещают в банку из полиэтилена высокой плотности (ПВП) белого цвета.
  • По 1 банке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
  • По 84 капсулы помещают в банку из полиэтилена высокой плотности (ПВП) белого цвета.
  • По 1 или 4 банки с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения: В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска: по рецепту.

Производитель:

Лок-Бета Фармасьютикалс (I) Пвт. Лтд., Индия 324, Карпорат Центр, Нирмал Лаифстаиль, Л.Б.Ш.
Марг, Мулунд (з), Мумбай
400080, Индия.

Фасовщик и/или Упаковщик:

ООО «Добролек», Россия
115446, г. Москва, Коломенский пр-д, д. 13А
тел/факс: +7 (495) 725-44-68.